Trường THPT Thanh Bình 2 được thành lập từ năm học 1989 – 1990 (với tên trường PTTH Thanh Bình 2), địa bàn của trường là học sinh của 5 xã vùng cù lao Tây và xã An Phong. Những ngày đầu mới thành lập, trường chỉ vọn vẹn 10 phòng học mới xây xong (dãy C), với một đội ngũ cán bộ - GV - NV gồm 22 người (nguồn từ các trường Bổ túc văn hóa trong Tỉnh, trường PTTH Thanh Bình 1, THCS Tân Bình, Tân Huề, Tân Quới) để giảng dạy cho 311 học sinh ( Khối THPT có 4 lớp, khối THCS có 5 lớp. Được sự quan tâm chỉ đạo của Sở GD - ĐT, Huyện ủy , UBND huyện Thanh Bình; sự hỗ trợ tích cực của các cấp lãnh đạo và hội CMHS 6 xã. Đặc biệt, vào tháng 11/1989, chỉ 2 tháng sau ngày khai giảng, trường được cố Thứ Trưởng Bộ GD - ĐT Lê Vũ Hùng, nguyên Giám đốc Sở GD - ĐT Đồng Tháp, cùng lãnh đạo Sở đến thăm và động viên, giúp trường từng bước vượt qua những khó khăn của năm học đầu tiên, để tiếp tục đạt nhiều kết quả khá tốt đẹp qua chặn đường dài đến hôm nay.